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    北理工在具有雙重作用模式的抗生素方面取得重要進展


      近日,北理工化學與化工學院梁建華課題組將阿奇霉素與喹諾酮類分子結合,得到了首例作用核糖體和拓撲異構酶雙重作用模式的大環內酯類雜合抗生素,相關成果以“Design, synthesis and structure-activity relationships of novel 15-membered macrolides: Quinolone/quinoline-containing sidechains tethered to the C-6 position of azithromycin acylides”為題,發表于醫學一區頂級期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》(文章鏈接:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112222)。

      耐藥菌感染已成為全球人類健康的主要威脅之一。但抗生素面臨著一上市就迅速產生耐藥性的研發困境。大環內酯類抗生素在細菌核糖體狹窄的新生肽通道親和從而阻礙蛋白質輸出。喹喏酮作用于拓撲異構酶,形成酶-DNA-喹喏酮三體復合物,干擾DNA復制過程。基于雜合抗生素的理念——將兩個作用機理不同的分子共價連接,獲得具有雙重作用模式的雜合物,以克服其中一種或兩種藥物的耐藥機制,重獲抗菌活性,并且大幅降低微生物耐藥性的產生幾率。本研究的難點是核糖體和拓撲異構酶為兩個迥異的靶標,對配體的結構要求差異較大,雜合物很難實現同時作用這兩個靶標。梁建華課題組以阿奇霉素為先導,將喹諾酮類化合物以酰化的方式結合于阿奇霉素C-6位上,經過篩選,發現阿奇霉素與環丙沙星/加替沙星的雜合物體可以通過類似于氟喹諾酮的方式——使促旋酶中毒來抑制細菌DNA 的復制,從而提高化合物對高水平耐藥菌的抗菌活性。研究采用了DNA超螺旋抑制實驗、DNA裂解實驗以及分子對接和全細胞水平生長抑制等實驗驗證,結果具有一致性。這種既可抑制蛋白合成又可抑制DNA復制的雙重作用模式為未來合理設計抗耐藥菌的新型抗生素奠定了基礎。

      該論文的第一作者是北京理工大學化學與化工學院碩士生范炳芝,北京理工大學化學與化工學院梁建華副教授為通訊作者,明尼蘇達大學醫學院Hiasa、藥學院Aldrich教授和普渡大學藥學院Cushman教授參與了該項工作。該研究得到了國家自然科學基金的長期支持(20602002;81673335),以及北京市優秀人才(2013D009011000002)和北京理工大學優秀青年教師(2012YG1606)等計劃的支持。

      

    附作者簡介: 

      梁建華,副教授,1995-2004 北京理工大學,學士/博士;2004-至今 北京理工大學,講師/副教授/博士生導師。研究方向為藥物化學,致力于治療各種重大疾病的相關創新藥物開發,研究興趣涉及抗耐藥菌抗病毒感染藥物、抗神經退行性藥物和抗糖尿病藥物等領域。目前主持國家自然科學基金面上項目兩項,國家研發重點計劃項目課題等。在Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、Curr. Top. Med. Chem.、J. Antibiotics等主流學術期刊上發表通訊作者論文20余篇,第一發明人授權專利7項、PCT專利3項。

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